VIII Раздел. Антидепрессанты механизмы действия и показания к их применению

Тема 17. Традиционное разделение антидепрессантов. Антидепрессанты подразделяют на основании спектра их действия: ИМАО (пиразидол аурорикс), ТЦА (амитриптилин, мелипрамин, нортриптилин, кломипрамин), родственные им препараты ( Людиомил, амоксапин, СИОЗС ( феварин, флуоксетин, сертралин, циталопрам и др) Новые препараты постоянно появляются на рынке с различным механизмом действия: миртазапин, ребоксетин, тразодон венлафаксин. Учитывая, что спектры терапевтических эффектов этих лекарств перекрываются, механизм действия и показания для применения могут обсуждаться вместе.

Точные механизмы действия АДТ через которые они оказывают свои терапевтические эффекты, остаются неизвестными. Основным механизмом тимоаналептического эффекта считается взаимодействие препаратов с моноаминергическими нейромедиаторными системами мозга, особенно сертонинергической и норадренергической, Располагающимися соотвестветственно в области голубого пятна и в ядре шва ствола мозга. Оба эти нейромедиатора взаимодействуют с рецепторами различных типов, регулируя процессы сна и бодрствования, внимания, процессы восприятия, а также настроение, аппетит и другие основные функции.

17.1. Доказательства антидепрессивного воздействия моноаминергических нейронов. 1. Резерпин, который вызывает истощение запаса моноаминергических нейромедиаторов в нейронах, включая норадреналин, серотонин , дофамин, использовался для создания классической модели депрессии на животных. 2. Клинические применение резерпина в ряде случаев вызывало развитие депрессии, неотличимой от большого депрессивного расстройства. У животных циклические АДТ способны редуцировать поведенческие нарушения, вызванные резерпином и другими препаратами, такими как тетрабеназин, истощающие запасы моноаминов.

НА,ДА и Cе удаляются из синаптической щели, преимущественно ингибицией (посредством) обратного захвата в пресинаптические нейроны. Этот механизм, прерывающий действие нейромедиатора, осуществляется при участии специфических НА,СЕ, ДА транспортных белков обратного захвата (помпа обратного захвата). После захвата эти нейротрансмиттеры либо снова возвращаются в везикулы для последующего выброса в синоптическую щель, либо разрушаются ферментом МАО. Циклические антидепрессанты и венлафаксин в высоких дозах блокируют обратный захват НА, СЕ в различных соотношениях. СИОЗС в терапевтических дозах не влияют на обратный захват норадреналина. ИМАО могут усиливать действие биогенных аминов, блокируя их внутриклеточный метаболизм. Вначале предполагалось, что АДТ оказывают эффект, повышая норадреренегическую или сертонинергическую нейропередачу, компенсируя, таким образом их дефицит Однако по многим причинам эта простая теория неспособна в полной мере объяснить действие антидепрессантов. Наиболее важная из этих причин состоит в отсутствии четких доказательств того, что депрессия характеризуется состоянием недостаточности норадренергических или серотонинергических нейромедиаторов. Обнаружилось, что у многих депрессивных пациентов метаболизм норадреналина повышен. Более того блокада обратного захвата нейромедиаторов под действием циклических антидепрессантов и СИОЗС и подавление актианости моноамиооксидазы ИМАО развиваются быстро ( в течение часов) после приема препаратов, но антидепрессивный эффект проявляется редко проявляется раньше 3 недель. В некоторых случаях 6 недель и более. Вероятно , блокада антидепрессантами обратного захвата моноаминов или фермента МАО является лишь начальным этапом. Терапевтическое действие АДТ является результатом адаптационных реакций, развивающихся внутри нейрона, более медленных по отношению к начальным нейрохимическим изменениям В настоящее время ведутся исследования, изучающие медленные изменения в нейронах в процессе развития эффекта антидепрессантов. Например, было обнаружено, что двухнедельное применение циклических антидепрессантов или ИМАО у крыс вызывает снижение В1-адренорепторов, что сопровождается снижением активации аденилатциклазы норадреналином. Многие антидепрессанты также снижают число ά2 –адренорецепторов и оказывают различные воздействия на гидроокситриптамин2 – рецепторы Изменение числа рецепторов, казалось бы коррелирующее с длительным назначением антидепрессантов (установлено на здоровом мозге крыс) не объясняет терапевтический механизм. Не существует убедительной теории, объясняющей, каким образом на расстройства настроения могло бы влиять регуляция числа рецепторов.

Ведется активный поиск медленных изменений в нервной системе, которые могут более убедительно объяснить механизм действия антидепрессантов. Один из важных механизмов заключается в изменении нерональной генной экспрессии, вызываемой антидепречссантами. Хотя прогресс в раскрытии механизма клинического действия АДТ продвигается медленно, исследования рецепторов могут быть полезны для понимания побочных эффектов. Нарпример, изветсно что влияние циклических антидепрессантов на мускариновые холинергические рецепторы, как правило, связано с развитием антихолинергических побочных эффектов, например (амитриптилин, доксепин мелипрамин, дезипрамин. Амитриптилин и доксепин обладают высоким сродством к гистаминовым H1 – рецепторам , чем частично объясняется их выраженный седативный эффект ( седация также являчется результатом блокады мускариновых рецепторов. Данная информация полезна для фармацевтической индустрии Например, флуоксетин ингибирует обратный захват серотонина в пресинаптические серотонинергические нейроны, блокипуя транспортные белки (рецепторы) обратного захвата. Действие моноаминаов в синапсе ограничено механизмом обратного захвата при участии спцифических транспортных белков. СИОЗС, такие как флуоксетин блокируют именно переносчик серотонина; ТЦА и велафаксин блокируют переносчики как норадреналина, так и серотонина. В результате увеличения количества нейромедиатора в синаптической щели запускаются медленные адаптационные механизмы, что коррелирует с развитием клинического улучшения.

Тема 17.2. Разнородные антидепрессанты с общими терапевтическими свойствами. Антидепрессанты представляют собой разнородную соединений группу с общими терапевтическими свойствами, наиболее важным из которых является лечение различных депрессивных расстройств. Они также эффективныц при большой (рекуррентной депрессией), биполярной депрессии, профилактике рецидивов большой (рекуррентной) депрессией, паническими расстройствами, социальной фобии, депрессии с психотическими симптомами в комбинации с антипсихотическими препаратами, булимией, нейропатическими болями (ТЦА), энурезе (лучше всех изучен эффект иммипрамина) обсессивной компульсивном расстройстве (кломипрамин и СИОЗС), атипичной депрессии (СИОЗС или ингибиторы МАО). Также вероятно эффективны при: нарушении внимания (как дефиците, так и гиперактивности, каталепсии вследствие нарколепсии; дистимии (хронической депрессии) органической депрессии, генерализованном тревожном расстройстве; посттравматическом стрессовом расстройстве; псевдобульбарном аффекте ( патологический смех и плач)

Возможно, эффективны при школьной фобии и тревожном расстройстве, вызванном разлукой, расстройствах личности